揭秘 CAR-T药物治疗原理及非临床前评价

PNWZDL

    CAR-T技术抗癌原理:人的免疫细胞T细胞是人体中可清除非“自我”的细胞包括感染或肿瘤细胞，如果肿瘤的发生，意味着这名患者体内的T细胞“罢工”或是能力不够了，CAR-T技术就是通过给患者T细胞增加一个CAR基因，从而改造T细胞使其可以识别并杀死患者体内癌细胞，并使其获得自身免疫重建，从而实现治愈的可能。形象来说，就是通过基因改造，使人体内的T细胞从一个对癌细胞冷漠的旁观者，变成可以杀伤甚至消灭癌细胞的“特种兵”。
CAR-T治疗流程，主要分为以下五个步骤：
01、(分离)从癌症病人身上分离免疫T细胞。
02、(修饰)用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体，也即制备CAR-T细胞。
03、(扩增)体外培养，大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。
04、(回输)把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。
05、(监控)严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。
CAR-T产品:
    中国首款CAR-T细胞治疗产品奕凯达（阿基仑赛注射液）自获药监局（NMPA）批准上市以来便颇受外界关注，目前已有两首例CART治疗的患者出院，治疗效果达到了医学上所谓的完全缓解，效果较为神奇。但需要进行两点澄清：一是奕凯达目前并不适用于所有肿瘤，仅仅针对的靶点是CD19，而CD19主要是表达在B淋巴细胞表面的分子，所以目前适应症主要是弥漫性大B细胞淋巴瘤，或者原发纵隔B细胞淋巴瘤、组织学转化的滤泡淋巴瘤或者高级别B细胞淋巴瘤。二是“是药三分毒”,CAR-T当然也不能例外。由于T细胞在体内大量扩增，从而导致高浓度的不受控制的细胞因子释放而产生的，这种现象被称为细胞因子释放综合征，也称为细胞因子风暴。患者接受治疗时，会出现呼吸困难、心悸、全身肿胀等症状的严重不良反应，但风险一般可控。因此，CAR-T细胞治疗产品已经展现出非常好的应用前景，但具有比较窄的适用肿瘤类型，且具有一定的毒副作用。
    为进一步规范CAR-T治疗药物研发和临床应用，国家药品监督管理局药品审评中心发布《基因修饰细胞治疗产品非临床研究与评价技术指导原则》（试行）并征求意见，指导意见花费很大的篇幅对细胞治疗产品的非临床前研究与评价进行介绍，主要关注点如下：非临床前研究目的是什么；非临床前研究的受试物来源包括哪些；非临床研究动物模型有那些；药代研究动物模型如何选择；非临床安全性考虑要素有那些。