连续生产——未来药品生产趋势

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    近日，CDE发布ICH指导原则《Q13：原料药和制剂的连续制造》第3阶段征求意见，该原则旨在从现行GMP中获取适用于连续生产（Continuous Manufacturing，CM）的技术及监管要素，协调药品制造商采用灵活方式开发、实施或整合连续生产小分子化药及蛋白类药物（多肽、抗体类等），为行业和监管机构在药品（制剂）及原料药中应用连续生产技术的开发、实施和评估提供指导。
连续生产是指24小时连续运行不间断生产，相对于批量生产而言是一种新技术，可以真正地使药品生产过程更可信和高效。某些情况下，使用批量生产需要花费一个月时间完成，而使用连续生产可能只需要几天。连续生产对患者和制药行业的好处十分显著，不仅可以缩短生产时间，还能提高生产效率。连续生产通过更灵活的测试和控制措施减少生产故障，以此防止药品短缺。连续生产可应用于整个生产过程，或仅应用于生产过程中的某些特定操作，生产商可根据产品和业务的需求来定制连续生产。
    该征求意见稿中描述了三种不同的连续制造模式：a.制造方法的组合，其中一些单元操作以批处理模式运行，而其它单元操作则集成并以连续模式运行；b.原料药或制剂生产过程的所有单元操作被集成并以连续模式运行；c.原料药和制剂单元操作跨越原料药和制剂之间的边界集成形成单一连续制造过程（即，原料药通过集成单元操作连续形成和加工以生成最终药品制剂）。三种连续制造模式下的任何一种制造方法都可以结合缓冲管线或储罐，保持物料输入和输出的恒定流量。征求意见稿在附件中对不同类型药物的连续生产提供了具体要素及生产流程指导原则。
    ICH和FDA一直以来都是连续生产的推动者，在美国，连续制造已经讨论了至少十年。FDA认为连续生产比陈旧的批生产效率更高，一直鼓励采用连续生产来提高产品质量，最大限度地减少产品缺陷和增加产品供应，于2019年2月即发布了《连续制造的质量考虑指南》征求意见稿，但适用范围比ICH本次发布指南要小的多，仅适用于口服固体小分子化药。当前，礼来、辉瑞、GSK、诺华等均已布局便携式、连续、微型和模块化(PCMM)工厂，虽然距离端到端的药物连续生产仍有差距，但连续生产无疑将会是制药行业未来发展的重要方向，FDA和ICH的指导原则即是该领域的重要里程碑。